华东师大林龙年教授团队发文阐述乙酰胆碱调控大脑学习记忆新机制

华东师范大学脑功能基因组学教育部重点实验室林龙年教授团队在学习记忆研究领域取得重要进展，继今年3月在脑科学领域自然指数收录期刊《Molecular Psychiatry》发表封面论文后，近日，在脑科学领域另一自然指数收录期刊《The Journal of Neuroscience》再发论文，阐述乙酰胆碱调控大脑学习记忆的新机制。

学习记忆是大脑最迷人的智能活动之一，在清醒时，大脑进行学习记忆活动，在休息时（主要是在夜晚的睡眠阶段），大脑对所学的内容加以记忆的巩固。根据睡眠时脑电的活动状况，可将睡眠分为慢波睡眠和快波睡眠（也称快速眼动睡眠）两个阶段。有趣的是，快波睡眠时的脑电活动和清醒时的非常相似（见下图），在大脑的海马脑区均以4-12赫兹的theta节律为主，此时如被唤醒，人们往往会报告正在做梦。因此，theta节律也被认为是在表征大脑学习记忆的“在线”编码过程。而在慢波睡眠阶段，海马脑电活动则表现为在慢波基础上叠加出现短暂的100-250赫兹的高频ripple节律，该高频节律被认为与记忆的巩固过程有关。

乙酰胆碱是脑内与学习记忆功能密切相关的一种化学物质，已有研究发现，在清醒和快波睡眠阶段，海马内的乙酰胆碱水平较高，而在慢波睡眠阶段，乙酰胆碱的含量却很低。然而在海马脑区本身，却没有任何乙酰胆碱神经元的分布，它的乙酰胆碱均来自于一个被称为中隔的脑结构。早期的实验发现，损毁中隔脑区，会导致海马的theta节律消失，从而引发大脑的学习记忆障碍。但中隔脑区除了乙酰胆碱神经元外，还有大量的抑制性神经元，因此，中隔乙酰胆碱神经元的主要生理功能是什么？它和海马脑电节律之间又有着怎样的相互作用关系？乙酰胆碱在学习记忆过程中到底发挥着怎样的作用？为了探索这一系列问题，课题组将先进的光遗传学技术（见下图，左）和尖端的多通道在体记录技术相结合（见下图，右），实现了在活体小鼠的大脑，对中隔乙酰胆碱神经元的实时观测和长达48小时的连续记录。

实验结果显示，中隔乙酰胆碱神经元的活动，表现出与海马theta节律的高相关性。具体表现为在清醒和快波睡眠状态，海马脑电呈现典型的theta节律，此时的中隔乙酰胆碱神经元的活动水平也较高；而一旦进入慢波睡眠状态，海马的theta节律消失，中隔乙酰胆碱神经元的活动水平也急剧下降，甚至可维持几分钟没有任何放电活动。在下图连续24小时的神经元活动记录图中，淡蓝色柱状图为中隔乙酰胆碱神经元的放电频率，红色曲线为海马theta节律量化后的数值，可见两者具有高同步性。

有意思的是，课题组进一步的实验揭示出这只是一种表面的高相关性。在非theta节律主导的慢波睡眠状态，运用光遗传学技术激活中隔乙酰胆碱神经元，并没有在海马脑区诱发出theta节律，反而是抑制了海马的高频ripple节律！课题组还进一步结合药理学方法，阐明了这种抑制作用是由乙酰胆碱的M2和M4型受体所介导。

这一系列的实验研究揭示，乙酰胆碱的一个重要生理功能，是在清醒和快波睡眠状态时，抑制高频ripple节律的产生，以确保此时与动物“在线”学习记忆编码过程密切相关的theta节律能处于主导地位（见下图）。研究结果发表于4月29日出版的《The Journal of Neuroscience》杂志，我校博士生马晓宇和张艺瑶为共同第一作者，徐佳敏和林龙年为共同通讯作者。