报告题目：X染色体关联认知障碍的表观遗传学研究

报告人：李卫东 上海交通大学

主持人：曹晓华 研究员

报告时间：2021年5月21日 上午10:00

报告地点：中北脑功能基因组学研究所一楼报告厅（线下）

报告人简介：

       李卫东博士，上海交通大学长聘教授，Bio-X研究院副院长，脑科学与技术研究中心执行主任，心理与行为科学研究院副院长。上海高校特聘教授(东方学者)，上海市优秀学术带头人，浦江人才，曙光学者，教育部重点实验室（遗传发育与精神神经疾病）课题组长，国家973计划课题负责人。 分子细胞认知学会（MCCS）理事、亚洲分会（MCCS-Asia）秘书长，中国神经科学学会学习记忆基础临床分会副主委兼秘书长，《Neurobiology of Learning & Memory》副主编，《Molecular Brain》编委。世界顶尖科学家论坛学术顾问、青年科学家论坛秘书长。联合国“一带一路”可持续发展医学健康专家委员会委员。主要从事学习记忆及心理精神疾病的神经生物学及认知科学研究，方向包括抑郁症、精神分裂症、智力发育迟滞、癫痫等神经精神疾病的发病机制，以及情绪、学习、记忆等基础问题的脑机制，此外还开展了对精神疾病患者及超常大脑人群的研究。在《Neuron》、《PNAS》、《Cell Stem Cell》、《Nature Communications》等杂志发表SCI论文60余篇，被引2千多次。申请专利10余项，授权2项。

报告内容：

       智力障碍是一种以学习记忆和适应功能受损为特征的异质性神经发育障碍。临床观察发现智力减退或认知功能障碍更多的发生于男性，那么X染色体可能是决定智力的重要因素。大规模基因分析和功能研究表明X染色体的突变、缺失或重复与X染色体连锁智力障碍疾病有关。综合家系研究和大规模测序分析结果，发现了几十个智力障碍的候选基因。其中PHF8、UTX等基因都是有表观遗传修饰功能的基因。

       我们发现X染色体相关智力障碍候选基因-组蛋白去甲基化酶Phf8缺陷可能会导致认知和记忆功能障碍，也会导致使与记忆力密切相关的海马组织长时程增强作用受损。而这个损伤过程可以通过在Phf8基因敲除的小鼠模型中使用抗癌药物雷帕霉素抑制RSK-mTOR-S6K信号通路来改善。该研究为我们以后治疗智力障碍提供了潜在的药物靶点，为未来在人类智力障碍方面疾病的机制认识和治疗提供新思路。

       UTX（也称为赖氨酸特异性脱甲基酶6A，KDM6A），编码组蛋白脱甲基酶。X染色体的遗传缺陷已被确定为智力残疾的最重要原因之一，x染色体连锁智力障碍人群基因筛选出的相关基因中就有utx。歌舞伎综合征（KS）是一种罕见疾病，主要表现为先天性发育异常和精神障碍。中度智力障碍是歌舞伎综合征患者的常见特征，包括学习能力下降。UTX基因突变是引起KS的原因之一。 但是，人们对UTX在学习和记忆中的关键作用知之甚少。现阶段的研究结果发现，该基因的缺失会引起模式小鼠长期记忆障碍，如果能够通过对utx的研究解析该类疾病的发病机制，则能够为歌舞伎综合征提供了潜在的治疗药物靶标，并为其余相关精神神经疾病的研究与治疗奠定重要基础。