神经调节素1(NRG1)剪切和活性调节的新途径 ( 殷东敏 )

　　神经调节素1 (Neuregulin1, NRG1) 是一种营养因子，在世界上众多人群（包括中国人）中是精神分裂症的一种易感基因。在NRG1领域，尽管对NRG1的功能研究取得了一定进展，但对NRG1剪切和活性调节的机制知之甚少。 Calcyon是一种囊泡转运蛋白，也是精神分裂症的易感基因之一。和NRG1一样，Calcyon在精神分裂症患者的前脑呈高表达。 鉴于Calcyon转基因小鼠表现出和NRG1转基因小鼠相似的行为学异常，我和Clare Bergson教授合作研究了Calcyon是否参与NRG1的细胞内转运及剪切。 研究结果表明，在Calcyon转基因和基因敲除小鼠的脑内，NRG1的剪切和活性分别是升高和降低的。 这在整体动物水平上证明了Calcyon是调节NRG1剪切和活性的一个重要蛋白。 进一步研究发现，Calcyon促进NRG1剪切的现象可以在HEK293细胞上被重复，Calcyon和NRG1存在细胞内的共定位和免疫共沉淀， Calcyon促进NRG1的内吞及一种叫做BACE1的剪切酶在其中发挥了重要作用 (Figure 1)。 我们的工作进一步表明，Calcyon促进NRG1的剪切对于GABA能抑制性突触传递至关重要。

　　精神分裂症的多基因假说认为，精神分裂症的发生可能起因于多个易感基因的相互作用。目前，精神分裂症的多基因假说主要建立在遗传学分析的基础上，尚缺乏动物和细胞水平上的功能性实验证据。 我们的工作阐明了Calcyon促进NRG1的剪切和活性。 考虑到NRG1和Calcyon均为精神分裂症的易感基因，我们的研究结果为精神分裂症的多基因假说提供了功能性的实验证据。(Molecular Psychiatry，2014-10-28， 电子版)